ATRACTIB

(Es muy importante que cumplas con TODOS los criterios de inclusión para poder ingresar en el ensayo. Aquí sólo podrás ver algunos de ellos. Si tienes dudas, puedes consultar con tu médico o con el investigador responsable del ensayo.)

1. Formulario de consentimiento informado (FCI) firmado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.

2. Pacientes de ambos sexos ≥18 años de edad en el momento de la firma del FCI.

3. Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.

4. CMTN histológicamente confirmado, independientemente del estado de PD-L1, de acuerdo con los criterios de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) basándose en las pruebas locales de la biopsia analizada más recientemente. Triple negativo se define como una expresión del receptor de estrógenos (RE) y receptor de progesterona (RP) <1 % confirmado por inmunohistoquímica (IHC) y negativo para HER2 (0-1+ confirmado por inmunohistoquímica [IHC] o 2+ y negativo mediante prueba de hibridación in situ [ISH]).

5. Enfermedad localmente avanzada e irresecable o metastásica documentada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) que no sea susceptible de resección con fines curativos.

6.  No haber recibido quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia ni agente antiangiogénico anteriores para el CMM. Es necesario que los pacientes que hayan recibido quimioterapia (neo)adyuvante basada en taxanos, inmunoterapia, o tratamiento con agente antiangiogénico hayan pasado un intervalo sin enfermedad (ISE) de al menos 12 meses desde la finalización de estos tratamientos. Para la quimioterapia (neo)adyuvante no basada en taxanos, es necesario un ISE de al menos 6 meses.

7. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento previo contra el cáncer a grado ≤1 según los CTCAE del NCI v. 5.0 (salvo alopecia, neuropatía periférica de grado ≤2 u otras toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para el paciente según el criterio del investigador).

8. Evidencia de enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST v.1.1. Los pacientes que solo presentan lesiones óseas también son elegibles.

9. Voluntad y capacidad de proporcionar la biopsia tumoral más reciente desde la última progresión de los tejidos metastásicos o primarios en el momento de la inclusión para realizar estudios exploratorios. Si no es posible, una persona cualificada designada por el promotor deberá evaluar la elegibilidad de la paciente. Siempre que sea viable, se realizará biopsias tumoral  adicional de tejido  metastásico o primario (solo si no se pueden obtener biopsias metastásicas por inaccesibilidad de la lesión o por problemas de seguridad del sujeto) en la progresión de la enfermedad o en la finalización del estudio. Nota: en el caso de los pacientes cuyas biopsias tumorales no puedan obtenerse (p. ej., tumor inaccesible o algún problema de seguridad), se podrá enviar material patológico archivado de puntos metastásicos o primarios, pero se deberá obtener la biopsia tumoral más reciente del paciente cuando esté disponible. Nota 2: Las biopsias óseas sólo son aceptables si se realizan en metástasis óseas con masa de tejido blando asociada, donde la biopsia se realiza en la masa de tejido blando y no se utiliza un proceso de descalcificación. Las muestras de citología y las muestras de hueso descalcificado son inaceptables debido a la falta de estudios de validación.

10. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0 o 1.

11. Esperanza de vida ≥12 semanas.

12. Función hematológica y orgánica adecuada durante los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio el día 1 del ciclo 1 (D1C1), definida según los siguientes parámetros:

a. Valores hematológicos:

• Recuento de leucocitos (WBC) ≥3,0 x 109/l.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 × 109/l (sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] durante las dos semanas anteriores al día 1 del ciclo 1).
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/l (500 células/μl).
• Recuento de plaquetas≥ 75,0 x 109/l (sin transfusión durante las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1).
• Hemoglobina >9,0 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones o tratamiento con eritropoyetina para cumplir este criterio).

Nota: para cumplir este criterio, los pacientes no pueden haber recibido una transfusión de plaquetas durante los 14 días anteriores al C1D1. También se prohíbe el uso de G-CSF durante los 14 días anteriores al C1D1.

b. Valores hepáticos: bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior de normalidad (x LSN) (≤3 x LSN en caso de enfermedad de Gilbert); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN (en caso de metástasis hepáticas ≤5 x LSN); fosfatasa alcalina (FA) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN en caso de metástasis hepáticas u óseas).

c. Albúmina sérica ≥2,5 g/dl.

d. Valores renales: creatinina sérica <1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockroft-Gault. Sin proteinuria según análisis de orina. En caso de que presente proteinuria > LSN en análisis de orina, deberá ser inferior a 500 mg en recogida de orina de 24 horas.

e. Coagulación:

• Para los pacientes que no reciben tratamiento anticoagulante: tiempo de tromboplastina parcial (TTP) (o tiempo de tromboplastina parcial activada [TTPa]) e índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 x LSN.
• Para los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante: Régimen anticoagulante estable.

13. Prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en la selección. Los pacientes con prueba del VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con tratamiento antirretroviral, tengan un recuento de CD4≥ 200 células /μl y tengan una carga viral indetectable.

14. Prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa y prueba de anticuerpo antinuclear de la hepatitis B total (HBcAb) negativa en la selección o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba negativa de ADN del virus de la hepatitis B (HBV) en la selección. No se permite el tratamiento antiviral actual para el VHB.
Nota: la prueba de ADN de VHB solo se realiza a pacientes con prueba HBcAb total positiva.

15. Prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección o prueba de anticuerpo del VHC positiva seguida de una prueba negativa de ARN del VHC en la selección.
Nota: la prueba de ARN del VHC solo se realiza a pacientes con prueba de anticuerpos del VHC positiva.

16. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben realizar una prueba de embarazo en suero durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y obtener resultados negativos y acceder a mantener la abstinencia (evitar las relaciones sexuales heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o dos métodos anticonceptivos eficaces, durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, y durante al menos 6 meses después de la última dosis de paclitaxel y bevacizumab, lo que ocurra más tarde. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil o mujeres embarazadas deben mantener abstinencia sexual o usar condón durante el periodo de tratamiento y al menos los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab, y al menos los 6 meses posteriores a la última dosis de paclitaxel y bevacizumab lo que sea posterior, para evitar exponer el embrión. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible con paclitaxel, los hombres que reciben esta quimioterapia deben consultar con su médico sobre la conservación de esperma antes de iniciar el tratamiento.

(Estos son sólo algunos de los criterios de exclusión que tiene cada estudio. Si tienes alguno de ellos NO podrás participar de este estudio. El resto de los criterios los evaluará el investigador.)

1. Metástasis activas no controladas o sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC son elegibles si cumplen los siguientes criterios:

• Evidencia de enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST v.1.1.
• El paciente no presenta antecedentes de hemorragia intracraneal.
• El paciente no ha recibido radioterapia estereotáctica durante los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia cerebral total durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio ni resección neuroquirúrgica durante los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Actualmente, el paciente no necesita corticosteroides como tratamiento para enfermedad del SNC. Se permite tratamiento anticonvulsivo a una dosis estable.

2. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.

3. Dolor no controlado relacionado con el tumor.
Nota 1: los pacientes que necesiten analgésicos deben tener un régimen estable a su entrada en el estudio.
Nota 2: las lesiones sintomáticas (p. ej. las metástasis óseas o las metástasis que causen pinzamiento de nervio) para las que se pueda administrar radioterapia paliativa se deben tratan antes del reclutamiento. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la radiación.

4. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activas o antecedentes de ellas, como, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple para una lista más exhaustiva de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciban tratamiento de sustitución de hormona -tiroidea son elegibles para este estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada en tratamiento con insulina son elegibles para este estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica quedan excluidos) son elegibles para participar en el estudio siempre que se cumplan las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir <10 % del área de superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada en la basal y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, fármacos biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, o corticosteroides orales o de alta potencia durante los 12 meses anteriores.-

5. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que precisen procedimientos de drenaje recurrentes.  Nota: se permiten los pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).

6. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l; calcio > 12 mg/dl).

7. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía  organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa según la TC de tórax en la selección.
Nota: se permiten los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

8. Tuberculosis activa.

9. Enfermedad cardiovascular relevante durante los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Entre ellas se encuentran las enfermedades cardíacas de clase II o superior según la New York Heart Association, infarto de miocardio, arritmia inestable o angina de pecho inestable, pericarditis sintomática, arritmias ventriculares (excepto contracciones ventriculares prematuras benignas), arritmias o anomalías de conducción que requieran un marcapasos o no estén controladas con medicación y enfermedad vascular periférica previa, como cualquier tipo de accidente cerebrovascular (incluyendo accidente isquémico transitorio), cualquier tipo de embolia pulmonar, cualquier tipo de trombosis venosa profunda previa o cualquier tipo de enfermedad vascular periférica de grado ≥2.

10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % determinada mediante una gammagrafía con adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o un ecocardiograma (ECO).

11. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica superior a 160 mmHg y presión arterial diastólica superior a 100 mmHg).

12. Procedimiento quirúrgico mayor (definida como aquella que requiera anestesia general) o lesión traumática significativa durante los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de alguna cirugía mayor.

13. Tumor(es) maligno(s) concurrente(s) o tumor(es) maligno(s) durante los cinco años previos a la inclusión en el estudio, salvo carcinoma de cérvix in situ, carcinoma de piel no melanomatoso o cáncer de útero en estadio I. Para otros cánceres considerados de bajo riesgo de recurrencia, es necesario comentarlo con el monitor médico.

14. Tratamiento con antibióticos por vía oral o intravenosa (IV) o infección grave durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Los pacientes que estén recibiendo antibióticos profilácticos (p. ej. para evitar infecciones del tracto urinario o exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

15. Trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos realizado anteriormente.

16. Tratamiento con vacunas vivas atenuadas durante las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o previsión de necesitar dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

17. Radioterapia extracraneal o radioterapia paliativa en un campo limitado durante los siete días anteriores a la inclusión en el estudio, o pacientes que no se hayan recuperado de toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta los valores basales o grado ≤1.

18. Tratamiento en investigación durante los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

19. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (como, entre otras, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti−FNT−) o previsión de necesitar medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:
Nota 1: los pacientes que hayan recibido medicación inmunosupresora sistémica aguda a bajas dosis o un pulso único de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio una vez obtenida la aprobación del monitor médico.
Nota 2: los pacientes que estén recibiendo mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides inhalados para  enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides a bajas dosis para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

20. Ingesta diaria crónica de fármacos  antiplaquetarios (p. ej., dosis de 325 mg/día de ácido acetilsalicílico o superiores o medicamentos antinflamatorios no esteroideos que se sepa que inhiben la función plaquetaria).

21. Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteína de fusión.

22. Mujeres lactantes.

23. Cualquier otra patología no controlada o grave concurrente que, según el criterio del investigador, estaría contraindicada para su participación en el estudio clínico.

24. Participación simultánea en otros ensayos clínicos de intervención

Una vez obtenido el consentimiento y confirmada la elegibilidad, los pacientes iniciarán el tratamiento. Cada ciclo de tratamiento durará 28 días. Los pacientes recibirán atezolizumab (840 mg) por vía intravenosa los días 1 y 15.

La primera perfusión de atezolizumab se administrará durante 60 minutos. Si se tolera la primera perfusión, todas las perfusiones posteriores se administrarán durante 30 minutos.
Paclitaxel (90 mg/m2) se administrará los días 1, 8 y 15 por perfusión intravenosa durante 1 hora.

Bevacizumab (Avastin® 10 mg/kg) se administrará por vía intravenosa durante 30-90 minutos los días 1 y 15.

Los pacientes recibirán tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte, retirada del paciente o discontinuación del tratamiento de estudio por cualquier otro motivo, aquello que ocurra primero.