Fases de los ensayos clínicos

Las fases del desarrollo de un medicamento conforman varios procesos o etapas que culminan con la realización de los ensayos clínicos. Los ensayos, a su vez, también están divididos en diferentes fases que van desde la búsqueda de la dosis correcta, a través de unos pocos participantes, hasta la eficiencia del nuevo tratamiento en poblaciones de miles de personas. Por supuesto, se estudia, de forma paralela, la seguridad y eficacia del tratamiento, sus efectos secundarios y la calidad de vida de cualquier participante en un estudio al que se le administra un nuevo tratamiento.

Si alguna vez se ha preguntado cuáles son las fases de la investigación para desarrollar un nuevo medicamento, a grandes rasgos, podemos decir que dos:

–Fase de investigación o descubrimiento. Esta fase comienza con la identificación a escala molecular de qué es lo que está generando la enfermedad (por ejemplo, una mutación en un gen o el déficit de absorción de alguna vitamina). Tras ello, se comienzan a crear diferentes compuestos que puedan ser candidatos a un tratamiento viable. En esta fase puede llegar a haber hasta 10.000 posibles candidatos. Tras ello, los posibles candidatos (por posible alta toxicidad, inestabilidad del compuesto, poca actividad etc.) se van a ir descartando, refinando y desarrollando hasta que sólo queden unos pocos.

–Fase de desarrollo. La fase de desarrollo comprende dos partes: la preclínica y los ensayos clínicos. La investigación que se realiza en los hospitales (en la mayor parte de las ocasiones, a través de promotores, como MedSIR) conforma esta fase de ensayos clínicos. En ella, contamos previamente con datos suficientes sobre seguridad y con las revisiones y aceptación por parte de las autoridades sanitarias y los comités de ética, que nos permite que el/la primer/a participante en el ensayo clínico pueda ser tratado/a con el nuevo fármaco candidato con un riesgo bajo o muy para su salud.

En el desarrollo preclínico los equipos de investigadores/as se centran sobre todo en realizar estudios clínicos fuera de humanos para determinar las dosis seguras del nuevo producto antes de que una persona reciba una dosis. También se estudia la farmacocinética, es decir, qué sucede desde que el fármaco entra en el cuerpo (absorción, distribución en el cuerpo y metabolismo) hasta que es eliminado totalmente. Y la farmacodinámica, que estudia qué hace el fármaco o qué efecto tiene en el organismo (cómo actúa, que efectos terapéuticos o secundarios tiene, etc.)

Tras hacer comprobaciones en el laboratorio de que el nuevo tratamiento funciona, no tiene efectos secundarios demasiado elevados en comparación con su beneficio y que ha sido evaluado y aceptado por las autoridades competentes en materia de salud, ya podemos pasar a administrar un nuevo tratamiento en humanos. Comienzan los ensayos clínicos.

¿Cuántas fases o etapas tiene un ensayo clínico?

Actualmente, los ensayos clínicos son la única herramienta que tenemos de saber si un tratamiento funciona, o, si funcionando, compensa su beneficio en relación con sus efectos secundarios. Un fármaco, sólo podrá ser comercializado si ha sido sometido a un ensayo clínico que haya resultado positivo. Entonces, las agencias reguladoras (como la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y/o la Agencia Europea del Medicamento) podrán aceptar su comercialización.

Las diferentes etapas de un ensayo clínico son procesos secuenciales en los que se intenta demostrar que un nuevo fármaco es eficaz, efectivo, eficiente, seguro y que mejora la calidad de vida de los/las pacientes.

Fase I

Esta primera etapa se caracteriza por administrar un nuevo tratamiento o una combinación nueva de fármacos, por primera vez a un humano. El objetivo principal es el de establecer una dosis recomendada del nuevo fármaco. Al comienzo de la fase, se utilizan dosis bajas del fármaco, que se irán aumentando siempre y cuando el/la participante no esté expuesto a un riesgo.

Se intenta llegar a la dosis máxima del fármaco sin que éste provoque ningún tipo de toxicidad inaceptable. Los métodos de aumento de dosis se basan en criterios muy estrictos, y son una de las cuestiones más estudiadas en esta fase, tanto para mejorar los resultados como para salvaguardar la seguridad del paciente. También, el equipo de investigadores/as estudia la farmacodinámica, la farmacocinética y los efectos secundarios.

La primera fase suele contar con pocos/as participantes, y aunque depende de la clase de ensayo o de fármaco, no suele haber más de 40-50. En los ensayos fase I de oncología, participan voluntarios/as que padecen la enfermedad en estudio. Aunque en esta fase nos centramos más en la búsqueda de una dosis correcta, en el caso de la oncología también se puede comenzar a estudiar si el tratamiento funciona, sobre todo si se trata de una nueva combinación de fármacos ya comercializados. Por ello, es común que en algunos ensayos oncológicos se junten las fases I y II, ganando así eficiencia en el proceso.

Antes de que un/a participante en un estudio fase I recibe una dosis, se encuentra en un entorno totalmente controlado. En algunas ocasiones se suelen realizar íntegramente dentro del hospital, es decir, que el/la paciente tiene que permanecer unos pocos días en el hospital para mantener un estrecho seguimiento. Con ello se pueden obtener mejores datos del fármaco, pero, sobre todo, el/la participante va a estar mejor controlado en cada momento.

Fase II

En esta segunda etapa se administra un nuevo tratamiento por primera vez a un/a participante con la enfermedad a la que va dirigida el fármaco. A los ensayos fase II, que se los conoce también como ‘’exploratorios terapéuticos’’, tienen el objetivo principal de comprobar si el nuevo fármaco es eficaz en su nueva indicación. Es decir, el fármaco tiene que demostrar que tiene un efecto terapéutico en la enfermedad para la cuál ha sido diseñado.

Pero también, en fármacos ya comercializados, puede buscar la eficacia en una nueva indicación (por ejemplo, una quimioterapia que fue aceptada para cáncer de pulmón, y ahora se investiga su efectividad en cáncer de mama). Se miden, además, los rangos de dosis, que van desde la dosis mínima que tiene un efecto, hasta cuál puede ser la máxima dosis tolerada. Como en la fase anterior, se estudia la farmacocinética y la farmacodinámica y se comienzan a estudiar las interacciones.

En los ensayos clínicos en oncología, la fase II da mayor importancia a la seguridad y eficacia del tratamiento que otros tipos de ensayos. Esto lo podemos comprobar observando que los objetivos principales de esta fase del ensayo guardan relación con la eficacia del nuevo tratamiento, además de poner mucho más énfasis en el propio diseño del ensayo para sacar el mayor partido posible a cada dato recogido.

En esta fase, hay más participantes que en la anterior. Por norma general, suele haber de 50 a 500 participantes. La duración suele ser mayor que en la fase anterior, pero también varía mucho dependiendo del tipo de ensayo. Por dar una aproximación, podemos hablar de un mes hasta dos o tres años.

Tras completar estas partes de un ensayo, el equipo de investigadores/as suele reunirse para decidir si el nuevo fármaco candidato cumple las condiciones de eficacia y seguridad suficientes para continuar con la siguiente fase, o es descartado.

Fase III

El objetivo principal de esta tercera etapa de un ensayo es el de confirmar que el candidato a fármaco tiene un efecto terapéutico y que la seguridad del fármaco es correcta. Tras recoger la parte de los datos de la fase II donde se evalúa la eficacia y la seguridad del tratamiento, en la fase III, se aumenta el número de participantes para confirmar esos datos. Esto permite realizar un balance de riesgo/beneficio más sólido que determinará si el candidato a fármaco llega a comercializarse.

Al contar con un mayor número de participantes, no sólo podemos establecer un balance riesgo/beneficio más sólido, si no que también podemos conocer otras cuestiones como: qué pacientes pueden necesitar un ajuste de dosis, la duración del tratamiento, las razones para suspender el tratamiento y cómo hacerlo, el perfil del paciente que responde mejor, etc.

En esta fase, se utilizan poblaciones más grandes, que van desde cientos hasta miles de participantes. La duración de estos ensayos también es mayor que en la fase anterior. Normalmente no suelen bajar de un año y pueden durar varios.

Cuando un ensayo en fase III obtiene resultados positivos y es evaluado y aceptado por las autoridades sanitarias competentes, ya puede ser comercializado. Aunque, antes de ello, se debe preparar un archivo que incluya todos los datos que se han ido recopilando durante todas estas fases, así como las indicaciones del fármaco, posología, efectos adversos, etc.

Fase IV

Los ensayos clínicos de fase IV se producen después de la comercialización del fármaco. Estos ensayos pueden ser voluntarios o impuestos por las autoridades sanitarias reguladoras, que podrán exigirlos para completar datos de la fase anterior cuando sea necesario.

El objetivo principal de esta fase es la de recopilar más datos en poblaciones más grandes y no homogéneas, ya sean sobre seguridad y eficacia, nuevas indicaciones o cuestiones económicas. Durante las fases anteriores, todas las personas que participaban en los ensayos debían cumplir con una serie de requisitos o criterios comunes a todos/as (padecer la enfermedad, tener unos rangos normales en ciertos valores de una analítica, tener cierto grado de dolor o desarrollo de la enfermedad, etc.) y no cumplir otros tantos (no padecer una enfermedad específica, no tomar una medicación concreta, etc.) que hace que la población sea controlada u homogénea. Pero sabemos que esas condiciones controladas no se dan en el mundo real, por ello es importante obtener y poder estudiar estos datos en poblaciones reales.

Al poder contar con aún más datos sobre el fármaco en el mundo real, vamos a poder conocer más a fondo el nuevo medicamento. Lo que nos puede permitir conocer, por ejemplo, si puede ser válido para otro tipo de enfermedad (nueva indicación) o, si cuando se combina con otro fármaco se potencia el efecto terapéutico (sinergias). Pero también vamos a ver más a fondo si tiene consecuencias graves cuando se padece otra enfermedad diferente o se toma otra medicación al mismo tiempo (interacciones o contraindicaciones).

¿Y actualmente, qué ocurre?

Tradicionalmente, se ha seguido este mismo esquema dividido en diferentes fases con objetivos y características marcadas dentro de cada fase (número de participantes, tiempo empleado, diseño del ensayo) para un gran número de fármacos desarrollados y comercializados. Se aceptaba que la forma en la que un fármaco debía aprobarse debía ser esta.

Desde hace ya años, cada vez es más común invertir más esfuerzo y dinero (y también ingenio) en nuevos tipos de diseños de ensayos clínicos donde no sólo se puedan abaratar costes, si no también recortar en tiempo, y sobre todo y más importante, en el número de participantes necesarios.

Con el desarrollo de diseños adaptativos y dinámicos, ya no hay un solo esquema inamovible que hay que seguir paso a paso, si no que tenemos la posibilidad de implementar cambios durante el ensayo siempre que sean beneficiosos para los participantes y que mejoren la calidad de los datos que se puedan obtener. Esto es importante en situaciones especiales donde, a través de este tipo de diseños, y de evaluaciones rápidas por parte de las agencias reguladoras, podamos desarrollar un fármaco o una nueva indicación en mucho menos tiempo.

Referencias