¿Qué es un ensayo clínico aleatorizado?

Los ensayos clínicos aleatorizados o randomizados son estudios en los que los participantes se dividen al azar en grupos de intervención o tratamiento separados. La finalidad de aleatorizar un ensayo es la de equilibrar los grupos que participan en él de forma que sean más homogéneos y poder así reducir lo que conocemos como sesgo de selección.

¿Por qué se realizan los ensayos aleatorizados?

Cuando se realiza un ensayo clínico randomizado, las personas que participan en él deben tener una serie de características comunes (por ejemplo, presentar una enfermedad concreta con un nivel de desarrollo determinado) que pueden ser más o menos restrictivas. Podemos imaginar que, dentro de todos los participantes, habrá diferencias entre unos y otros.

Si queremos comparar, por ejemplo, una nueva combinación de fármacos de quimioterapia con otra combinación que se utiliza actualmente. Para medir su efectividad, dividiremos a los participantes en dos grupos de estudio: los que van a ser tratados con la nueva combinación y los que serán tratados con la combinación que se utilizaba hasta la fecha. Como hemos dicho, habrá diferencias entre unos participantes u otros. Si los investigadores clínicos fueran seleccionando los pacientes `a dedo´ podrían asignar a los que tienen mejor condición de salud al grupo que va a probar la nueva combinación.

Si al final del ensayo los datos demuestran que la nueva combinación ha sido más efectiva frente a la habitual, ¿Podemos decir que los datos son correctos? O, ¿Podríamos preguntarnos que quizá haya resultado más efectiva la nueva combinación porque los pacientes de ese grupo tenían mejores condiciones iniciales? La respuesta, desde el punto de vista médico, sería muy difícil o imposible de obtener. Con lo cual, el ensayo no tendría ninguna validez. Esto es lo que conocemos como sesgo de selección.

La asignación totalmente al azar de cada participante al inicio del estudio en un grupo de intervención u otro, elimina o disminuye el riesgo del sesgo de selección y ayuda a tener unos datos más fiables y con una mayor calidad.

Un ejemplo de ensayo clínico randomizado o aleatorizado, sería, por ejemplo, el ensayo REVERT.

¿En qué consiste un ensayo clínico aleatorizado o randomizado?

La aleatorización dentro de los ensayos clínicos, por tanto, consiste en intentar eliminar o reducir las dudas que podamos tener sobre si las diferencias entre uno o más intervenciones o tratamientos se deben a ellos mismos, o se deben a las propias diferencias entre cada uno de los participantes.

El proceso de aleatorización de un paciente se produce al inicio del estudio tras comprobar que cumple con todos los requisitos para poder participar. En el diseño de un ensayo clínico randomizado, es muy importante conocer el código o secuencia de randomización de los participantes antes de comenzar. Normalmente se crea una lista o una secuencia con los tratamientos que van a ser asignados a los diferentes participantes.

Cuando un paciente inicia el estudio, a través de un ordenador, se le asigna al azar un determinado número que corresponderá a su tratamiento, de esta forma, el paciente tiene las mismas posibilidades de recibir uno u otro. En muchas ocasiones ni el paciente ni el médico saben qué fármaco o combinación de fármacos le ha sido asignado.

Dependiendo de la finalidad del estudio o de su diseño, la aleatorización puede hacerse de varis formas:

Aleatorización simple

Es el método más sencillo. A cada participante se le asigna al azar un tratamiento (sería el equivalente a tirar una moneda al aire), sin tener en cuenta los resultados anteriores.

La principal desventaja es que puede crear grupos de tamaños diferentes. Cuando en un ensayo aleatorizado hay muchos participantes, estas diferencias no son tan importantes, pero cuando son ensayos de fases tempranas sí podrían ser más importantes. No es lo mismo que haya 3 personas más en un grupo de un ensayo con un total de 20 participantes, a esa misma diferencia, pero en un ensayo con 3000 participantes.

Aleatorización por bloques

En este caso, se utilizan bloques de aleatorización que tienen que ser completados para pasar al siguiente. Con ello conseguiremos que los grupos de tratamiento tengan el mismo número de pacientes.

Por ejemplo, en un ensayo con dos tratamientos diferentes, creamos bloques o secuencias de bloques de 4 en 4 (AABB, ABAB, BABA, etc.) de manera que el primer participante que entre en el estudio se le asigne el primer puesto del primer bloque, el segundo ocupe el segundo puesto del primer bloque, y así sucesivamente.

El principal inconveniente se produce cuando, en algunos estudios, conocemos de antemano cómo son los bloques. Así podremos predecir qué tratamiento podrían recibir algunos pacientes.

Aleatorización estratificada

Es similar al anterior, pero, tiene en cuenta otras variables que podrían enturbiar los resultados del ensayo.

Por ejemplo, en un ensayo de sobre un tipo de cáncer de mama para determinar qué tratamiento es mejor, sabemos que, si se presenta una mutación determinada común, el tratamiento puede ser un poco menos efectivo. Entonces, tenemos un primer estrato comparando los tratamientos, y dentro de cada uno, un segundo estrado comparando la presencia o ausencia de mutación.

Con este método, podemos conseguir que los grupos tengan el mismo número de participantes y que además se tengan en cuenta otras variables importantes dentro de esos grupos. Aunque parece muy útil, no suele ser muy utilizado. Se debe sobre todo a que, si se utilizan varios estratos, la aleatorización es complicada de hacer. Además, sirviéndonos del ejemplo anterior, no siempre vamos a conocer si esa mujer presenta o no esa mutación antes de comenzar el estudio. Sólo es funcional si conocemos todos los datos de todos los estratos de todos los participantes antes de comenzar el estudio.

Aleatorización adaptativa

En este caso, podemos alterar la probabilidad de asignación para los tratamientos. Es decir, con este diseño, ya no habrá un 50% de probabilidades de que un paciente reciba un tratamiento u otro. Pero, aunque esa asignación ya no sea igualitaria, se seguirá produciendo al azar. Esto se puede alterar antes o después del comienzo del ensayo.

Por ejemplo, imaginemos que queremos comparar una combinación de fármacos para oncología que lleva tiempo utilizándose, con otra nueva combinación para determinar cuál es más efectivo. Cuando ya ha pasado un tiempo, vemos que, de los primeros pacientes que entraron en el ensayo, los que tenían la nueva combinación han obtenido unos datos de efectividad muy superiores a los otros. Entonces, se decide que, de todos los participantes que quedan para el inicio del estudio, van a tener el doble de posibilidades de ser asignados al nuevo tratamiento que ha demostrado mucha más efectividad. Pasaría de ser una aleatorización 1:1 a 2:1.

Esta aleatorización también se puede realizar antes de iniciar el ensayo. Por ejemplo, si se quiere comparar la efectividad de una combinación de tratamientos que por separado ya conocemos, frente a un tratamiento que también conocemos, podemos hacer que haya más probabilidades de que se le pueda asignar al paciente la combinación de tratamientos. Esto lo podemos ver, por ejemplo, en el ensayo PALMIRA.

¿Cuáles son las ventajas de realizar estos ensayos?

Los ensayos clínicos, en este caso, se utilizan para comparar un tratamiento con otro, ya sea para demostrar mayor eficacia o alguna otra característica que sea mejor que el tratamiento de referencia (por ejemplo, que la administración sea oral en vez de ser intravenoso).

Para que se pueda realizar una comparación correcta, hay que ser lo más objetivo posible. Y más cuando, en muchos casos, los ensayos clínicos los realizan los propietarios del nuevo fármaco o la nueva combinación que quieren comercializar como mejor opción.

Antes del inicio del ensayo y cuando finaliza y se presentan los resultados, las autoridades sanitarias reguladoras (AEMPS en España y EMA en Europa) se encargan de que tanto el diseño del ensayo como todos los procedimientos que se han realizado, han sido objetivos y no ha habido ningún sesgo que haya podido influir en los resultados.

Si se considera que el diseño del ensayo o la forma de llevarlo a cabo no ha sido la correcta (como en nuestro primer ejemplo, asignar a los pacientes con mejor condición de salud al tratamiento que se quiere demostrar que es mejor), entonces las autoridades sanitarias reguladoras no darán como válido el ensayo, habiendo perdido mucho tiempo y dinero, pero, sobre todo, habiendo implicado a los pacientes en ello.

Por tanto, la principal ventaja de utilizar un modelo de ensayo clínico aleatorizado es la de ganar objetividad en la comparación que nos interesa hacer para obtener unos resultados fiables (lo que también podemos llamar evidencia científica). Pero, aunque un ensayo clínico aleatorizado es una buena manera de ganar esa evidencia, no es la única. Puesto que también hay otros sesgos (aparte del sesgo de selección antes mencionado) que hay que tener en cuenta.

Se puede obtener la máxima evidencia cuando se trata de un ensayo clínico controlado aleatorizado doble ciego. Esto quiere decir que va a ser un ensayo aleatorizado, donde se va a utilizar otro tratamiento u otra combinación de tratamientos para comparar la efectividad del que nos interesa (ensayo controlado) y que ni el médico ni el paciente sabrán qué tratamiento ha sido asignado (doble ciego).

Lo más importante, tanto de la aleatorización como de otros métodos para evitar los sesgos, es evitar que el paciente pueda ser expuesto a un riesgo innecesario.

Si le ha quedado alguna duda sobre la aleatorización, en qué consiste, los tipos y/o para qué sirve, no dude en dejarnos un comentario.

Y si le gustaría hacer algún aporte, también estaremos encantados de recibirlo.

Referencias