¿Qué ocurre cuando el resultado de un ensayo clínico es negativo?

Según el mayor registro mundial de ensayos clínicos y el Registro Español de Ensayos Clínicos (REec), ha habido una tendencia al alza en el número de ensayos clínicos desde los últimos años. Las compañías farmacéuticas y las empresas biotecnológicas cada vez están invirtiendo más en el desarrollo de nuevos medicamentos a nivel mundial, y en especial en España. Tras el agotamiento de las rentables patentes de algunos medicamentos, la industria tiene que estar en continua búsqueda de nuevos fármacos o indicaciones para continuar con su crecimiento.

Como ya comentamos , la investigación comienza por buscar una molécula candidata que pueda ser efectiva en humanos y que no genere efectos adversos graves. Tras comprobar esto, comienzan las diferentes fases de los ensayos clínicos para probar la eficacia de la terapia y seguridad en diferentes poblaciones.

Pero no siempre se logra demostrar o llegar a la hipótesis de la que parte la investigación. Por ejemplo: un nuevo fármaco va a ser mejor que otro del mercado, o este nuevo fármaco va a conseguir tratar eficazmente una enfermedad determinada, es entonces cuando decimos que los resultados son negativos.

El número de ensayos negativos frente a los positivos puede variar en función de qué área médica se trate. Por ejemplo, en un estudio realizado en 2016 sobre ensayos clínicos en cáncer, encontramos que los resultados negativos representaron el 72% de los totales analizados, y en otro estudio en el año 2018 sobre cáncer de mama, el porcentaje de negativos fue del 65%.

Todos los resultados, según el Real Decreto 1090/2015 donde se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, deben ser publicados ya sean positivos o negativos, preferentemente, en revistas científicas antes de ser divulgados al público no sanitario.

Pero, además, existen normativas europeas y directrices éticas internacionales que obligan a la publicación de estos resultados en otros países del mundo. Es cierto que los ensayos positivos generan más impacto en la comunidad no científica, pero los negativos se tienen también muy en cuenta a nivel médico, ya que son un factor muy importante para el avance científico.

A través del portal del Registro Español de Ensayos Clínicos (REec) podemos acceder a los informes de resultados de los estudios que ya hayan finalizado. Se puede acceder buscando un ensayo concreto, o a través de la búsqueda avanzada, marchando únicamente la casilla ‘’Con resultados’’. Están disponibles versiones en castellano y en inglés.

¿Cuándo se considera un estudio negativo?

Por ensayo negativo, entendemos que no ha logrado cumplir su objetivo principal, ya sea demostrar la superioridad sobre otro fármaco o demostrar cierta eficacia frente a una patología. Pero ¿Cómo podemos medir esto?

Lo primero que hay que hacer para plantear un ensayo clínico, es definir cuál va a ser el objetivo que buscas con la realización del mismo. No sólo hay que tener en cuenta si buscas que sea mejor que otro fármaco, que su administración sea más cómoda o que tenga menos efectos secundarios.

También hay que tener en cuenta en qué fase estás. Por ejemplo, las fases I-II en oncología se suelen centrar en la tolerancia del fármaco o en si el tumor responde de forma positiva al fármaco, pero la fase III se centra en evaluar la eficacia del fármaco en cuanto a mayor esperanza de vida.

Una vez definido el objetivo, tenemos que establecer cómo lo vamos a medir, de la forma más objetiva posible, para que nos permita establecer claramente si hemos llegado a él. Veamos un ejemplo:

Nos ponemos en la situación de un ensayo clínico en fase III de oncología para comparar la eficacia y seguridad de un nuevo fármaco frente a otro en una situación determinada. El objetivo primario será, por supuesto, demostrar que el nuevo fármaco es superior al utilizado más comúnmente. Para ello, podemos medir la eficacia de varias formas diferentes.

Según la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), la mejor forma para hacerse debería ser midiendo la supervivencia global del paciente (SG) o midiendo la mejora en la calidad de vida. Pero en muchas ocasiones, afortunadamente, la supervivencia es larga y el ensayo clínico duraría demasiado tiempo, con lo que la medida del objetivo principal podría ser el tiempo que transcurre antes de una recaída (SLE) o el tiempo que pasa hasta que se registra una progresión tumoral (SLP).

Pero en los ensayos clínicos no se cuenta con sólo un objetivo principal. También hay otros objetivos secundarios que se evalúan, como la seguridad, la calidad de vida del paciente, etc. que podrían tener un resultado positivo, aunque no determinen un positivo global.

Tanto el objetivo primario como la forma en que se va a medir es uno de los puntos que se revisan con más cuidado por las autoridades sanitarias o los comités de ética, para decidir si aceptan la realización del ensayo. Por supuesto, una vez establecido y aceptado, no puede ser variado durante el estudio, por lo que su elección es de vital importancia para los resultados del ensayo.

También el tiempo juega un papel importante en que se declare el ensayo como negativo. Durante la realización del ensayo, cuando lleva un tiempo en marcha y se han generado algunos datos, son analizados en base a los objetivos principales del estudio, lo que se conoce como análisis intermedio.

Si los resultados que se obtienen son buenos, el ensayo seguirá su marcha hasta otro análisis intermedio o hasta su finalización. Pero si los datos que se obtienen sobre la efectividad o la seguridad del fármaco no son buenos, el estudio se dará por terminado con resultado negativo, ya que no sería ético que los pacientes siguieran participando en él. En este caso, se informa a los pacientes y se les ofrece la mejor terapia sustitutoria para ellos.

¿Tienen alguna importancia los ensayos clínicos negativos?

Como hemos podido ver, hay un gran número de ensayos clínicos que resultan ser negativos. Pero esto no quiere decir que su utilidad sea nula, de hecho, el poder conocer el resultado de estos estudios es  Imprescindible para la investigación y desarrollo de la farmacología y la medicina.

La investigación médica, por su naturaleza, es una disciplina colaborativa. Aunque parte de ella se pueda centrar en compañías privadas, los resultados pueden influir de manera global en una línea de investigación. Cuando un resultado es negativo, nos sirve para cerrar o para modificar una línea de investigación concreta, haciendo que los posibles recursos que se fueran a invertir en esa línea, se destinen a otras.

Con este tipo de resultados se puede pensar de forma errónea que la hipótesis que se planteaba no era una buena idea o que se ha llevado a cabo de forma incorrecta. Pero en muchas ocasiones no es así. A veces, simplemente no se ha tenido en cuenta algo que los investigadores desconocían, y, a la hora de analizar los resultados, han descubierto un hallazgo nuevo que hace reconducir la investigación en el sentido correcto.

Como ejemplo, y esta vez saliendo del mundo de los ensayos clínicos, uno de los casos de resultados negativos valiosos más conocidos, fue el experimento de Michelson-Morley, que, intentando establecer a qué velocidad se movía la tierra en el éter, concluyeron que el éter no existía, pero, además, establecieron las bases de una nueva teoría que años más tarde perfeccionaría Einstein, la Teoría de la Relatividad Especial.

Por tanto, no sólo es importante que la comunidad científica conozca los resultados negativos de otros experimentos o ensayos clínicos, también es crucial analizar porqué son negativos, lo cual también puede significar una nueva fuente de conocimiento sobre alguna cuestión que hasta el momento, no se había tenido en cuenta.

Publicaciones de ensayos negativos

A pesar de que la publicación de cualquier resultado de un ensayo clínico es obligatoria, hace años no se realizaban de una forma eficiente y en el caso de ser negativa, en algunos casos tardaban mucho tiempo y no eran fácilmente localizables. Pero, tanto los investigadores como la propia industria, se pusieron de acuerdo en reconocer la importancia de conocer estos datos y de crear estrategias para mejorar la visibilidad y la transparencia de las publicaciones.

Uno de los grandes pasos que se han dado, es la creación de una colaboración entre varias de las compañías farmacéuticas más grandes del mundo y la Sociedad Internacional de Profesionales de las Publicaciones Médicas.

Esta colaboración culminó con un proyecto conocido como ‘’Iniciativa sobre conocimientos y prácticas en materia de publicaciones médicas’’ (MPIP), que establecía recomendaciones que debía seguir la industria, para aumentar la transparencia y recuperar la credibilidad de la sociedad. Una de ellas dice que ‘’deben hacerse públicos todos los resultados, incluidos los negativos o desfavorables, de forma oportuna, para evitar la redundancia’’

En el año 2013, la Declaración de Helsinki, uno de los pilares de la ética de la investigación clínica, añadió un nuevo punto en el que dice que los investigadores tienen el deber de poner a disposición del público los resultados de la investigación clínica, siendo responsables de la integridad y exactitud de los mismos, y que han de publicarse ya sean positivos, negativos o inconclusos.

A pesar de que por parte de la comunidad científica había un acercamiento a mejorar la transparencia en este sentido, había otro problema. Las revistas científicas buscan publicar artículos que vayan a tener una gran repercusión para poder ganar prestigio (al igual que los investigadores quieren publicar en ellas), y muchas de estas eran reticentes a publicar resultados negativos. Con lo que, en algunas ocasiones, se hacían públicos en la propia página web de la compañía o caían en el olvido.

Tras la presión de la comunidad investigadora, primero, algunas revistas se dieron cuenta de la necesidad de realizar estas publicaciones, pero aún seguían siendo pocas y se realizaban muy pocas publicaciones en comparación con los resultados positivos, que además tenían un impacto más bajo. Más adelante, tras las medidas tomadas por la industria y la Declaración de Helsinki, comenzó a cambiar el panorama.

Actualmente, la prestigiosa revista científica Nature Communications, cita que ‘’estamos particularmente interesados en publicar ensayos clínicos, incluyendo ensayos con resultados negativos con gran relevancia’’. Incluso se han llegado a crear revistas específicas para la publicación de resultados negativos, como la Journal of Negative Results in Biomedicine en 2017, del reconocido grupo editorial BMC.

La visión de futuro es la de continuar la colaboración entre la industria, los editores de las revistas y las asociaciones. Cada vez están más concienciados en la importancia de que el conocimiento de los resultados debe ser totalmente transparente y no quedar sólo en manos de la comunidad científica, sino adoptar también otras plataformas de información que lleguen al resto de la población.

Referencias

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3. Goodchild L. Why it’s time to publish research “failures”. Elsevier Connect. 2015 May.
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5. Tannok I, Aamdal S, Arnold D, Dafni U, et al. Cinical Trials Endpoint. [Online]. Available from: https://oncologypro.esmo.org/content/download/71862/1275881/file/Tips-Tricks-Clinical-Trial-Endpoints.pdf.

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7. Asociación Médica Mundial. DECLARACIÓN DE HELSINKI – PRINCIPIOS ÉTICOS PARA LAS INVESTIGACIONES MÉDICAS EN SERES HUMANOS. [Online]. Available from: https://www.wma.net/es/policies-post/declaracion-de-helsinki-de-la-amm-principios-eticos-para-las-investigaciones-medicas-en-seres-humanos/.